单细胞+空间转录组联合破译！烈冰生物助力东南大学附属中大医院团队破解小细胞肺癌“免疫沙漠”形成密码，为免疫治疗突破开辟新路径!

图1｜研究设计流程：研究团队对5例SCLC与4例NSCLC样本进行单细胞RNA测序和Xenium空间转录组联合分析，从细胞组成和空间定位两个维度解析肿瘤免疫微环境

单细胞+空间转录组：从“细胞身份”到“空间位置”全面解析

为破解这一问题，研究团队对5例小细胞肺癌（SCLC）和4例非小细胞肺癌（NSCLC）临床样本开展联合分析，利用单细胞RNA测序解析肿瘤组织中的细胞组成与分子特征，并结合Xenium原位空间转录组技术，进一步观察关键细胞群在组织中的真实空间位置。

相比传统整体测序，单细胞测序能够看清“有哪些细胞、每类细胞处于什么状态”；而空间转录组则进一步回答“这些细胞在组织中分布在哪里、是否彼此靠近、是否形成空间互作”。两种技术联合使用，使研究团队能够从细胞类型、分子通路和组织空间结构三个层面，完整描绘SCLC免疫微环境图谱。

图2｜Xenium空间转录组显示SCLC组织中免疫细胞分布特征，并与单细胞数据形成互补验证

02研究结果

三大关键发现，揭示SCLC“免疫沙漠”形成逻辑

1. 免疫细胞构成异常：抑制性细胞增多，杀伤性T细胞减少

研究显示，SCLC肿瘤组织中存在大量CXCR4+中性粒细胞和S100A8+单核细胞。这些细胞具有明显的免疫抑制特征，可参与削弱抗肿瘤免疫反应，并促进形成不利于T细胞发挥作用的肿瘤微环境。

与此同时，CD8+ T细胞在SCLC中的比例下降，并呈现功能受抑或耗竭状态。这意味着，肿瘤内部不仅缺少能够有效杀伤肿瘤细胞的免疫力量，已有的T细胞也难以保持充分的抗肿瘤活性。

2. 空间分布异常：T细胞被“挡在外面”

Xenium空间转录组分析进一步证实，SCLC中免疫抑制细胞与肿瘤细胞在空间上高度邻近，尤其在肿瘤与正常组织交界区域形成富集状态，类似一道“免疫屏蔽带”。

与此相反，CD8+ T细胞主要分布在肿瘤外围，难以进入肿瘤核心区域发挥杀伤作用。这种空间隔离现象直观解释了为什么SCLC即使存在免疫细胞，也难以形成有效的抗肿瘤免疫反应。

图3｜空间组学与多重免疫荧光验证显示，SCLC中CD8+ T细胞难以进入肿瘤核心区域，而免疫抑制相关细胞在肿瘤区域富集，形成空间免疫屏障

3. 核心通路锁定：CXCL12–CXCR4轴驱动免疫抑制网络

进一步机制分析发现，SCLC肿瘤细胞高表达CXCR4，并可通过CXCL12–CXCR4信号轴影响免疫细胞募集与空间分布。该通路一方面促进CXCR4+中性粒细胞、S100A8+单核细胞等免疫抑制细胞富集，另一方面限制CD8+ T细胞进入肿瘤区域，最终推动“免疫沙漠”微环境形成。

研究还提示，转录因子ISL1/DLX5可能参与调控CXCR4表达，进一步推动SCLC肿瘤细胞形成免疫逃逸相关特征。

图4｜CXCL12–CXCR4轴驱动SCLC免疫沙漠形成机制：肿瘤细胞通过该信号轴招募免疫抑制细胞，并限制CD8+ T细胞进入肿瘤核心区域

靶向CXCR4，有望逆转免疫沙漠状态

为了验证CXCL12–CXCR4轴在SCLC免疫抑制中的功能作用，研究团队进一步通过动物模型进行干预实验。结果显示，抑制CXCR4信号后，肿瘤生长受到明显抑制，免疫抑制细胞浸润减少，CD8+ T细胞在肿瘤组织中的聚集增加。

更重要的是，原本被排斥在肿瘤外围的T细胞，在CXCR4信号被抑制后能够更多进入肿瘤区域，提示免疫排斥结构被打破，SCLC“免疫沙漠”状态得到一定程度逆转。

这一结果表明，CXCL12–CXCR4轴不仅是SCLC免疫沙漠形成的重要驱动因素，也可能成为未来联合免疫治疗的重要干预靶点。

图5｜动物模型验证显示，抑制CXCR4信号可减缓SCLC肿瘤生长，减少免疫抑制细胞浸润，并促进CD8+ T细胞在肿瘤组织中聚集

03研究意义

该研究从单细胞分辨率和空间原位层面，系统揭示了小细胞肺癌免疫沙漠形成的关键机制，明确了CXCL12–CXCR4轴在免疫抑制细胞募集、T细胞排斥及肿瘤免疫逃逸中的核心作用。

从临床转化角度来看，该研究为CXCR4抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗提供了重要理论依据，有望为改善SCLC免疫治疗效果、推动患者精准分层和个体化治疗提供新的方向。

从技术应用角度来看，本研究也充分展示了单细胞测序与空间转录组联合策略在复杂肿瘤微环境解析中的价值：既能识别关键细胞群，又能明确其空间位置和互作关系，为肿瘤免疫机制研究提供更完整、更直观的证据链。

烈冰生物助力高质量临床肿瘤研究

作为本研究的重要技术协助方，烈冰生物为项目提供了单细胞测序、Xenium原位空间组学实验及相关数据分析支持，助力研究团队从细胞组成、分子机制和空间结构多个维度解析SCLC免疫微环境。

未来，烈冰生物将继续依托单细胞组学、空间转录组及多组学数据分析能力，服务临床科研团队开展更高质量、更具转化价值的肿瘤机制研究，为精准医学和临床科研创新提供坚实技术支撑。